上海恒远报道：来自清华大学免疫学研究所的研究人员发表了题为“PD-1 controls follicular T helper cell positioning and function”的文章，深入研究了经典共抑制分子PD-1如何调控T细胞被招募迁移进入滤泡区，帮助B细胞建立生发中心反应，并产生高亲和力抗体的分子机制，为未来疫苗研发和免疫治疗提供了潜在新思路。
在机体遭遇外来病原体感染时，原本定居于淋巴组织T细胞区的抗原特异性CD4+ T细胞可以在活化后迁移至B细胞滤泡区，并帮助B细胞建立生发中心。在生发中心，B细胞在大量增殖的同时伴随体细胞高频突变，通过亲和力筛选产生高亲和力抗体和长效体液免疫。这类定位于滤泡区的CD4+ T细胞亚群被称作滤泡辅助性T细胞（follicular helper T cell，TFH），它们是体液免疫的重要调控细胞亚群，也是近年细胞免疫学的研究热点之一。
T细胞招募进入滤泡区的过程依赖能响应滤泡区趋化因子的CXCR5受体和共刺激分子ICOS。祁海课题组2013年发表于《Nature》的工作显示，ICOS介导的T细胞运动依赖于PI3K通路的活性和滤泡区抗原非特异性初始B细胞上持续表达的ICOSL。然而，ICOS在T细胞区域并不调控T细胞运动，暗示了滤泡区微环境可能为T细胞深入迁移设置了某种障碍。在本论文中，作者发现TFH细胞标志分子PD-1是参与抑制T细胞招募进入滤泡区的关键信号分子，并且这种抑制来源于滤泡区幼稚B细胞上持续高表达的配体PD-L1。PD-1受体接受刺激时即可抑制CXCR5或ICOS诱导的PI3K活性， 而这一抑制作用不需要TCR信号，被称为抗原非依赖的旁观工作模式。而PD-1过表达的T细胞在体内显示出向滤泡区归巢的缺陷。通过利用T细胞活化后无法上调PD-1表达的基因工程小鼠，作者进一步证明抑制PD-1上调就可以拯救ICOS信号缺失下T细胞无法进入滤泡区的缺陷。
这些结果解释了在TFH形成的过程中，为什么会在T-B交界区开始需要ICOS信号来促进PI3K活化而帮助T细胞迁移进入滤泡区。
作者还进一步探究了PD-1对TFH细胞的功能调控，发现PD-1信号虽然对T细胞招募进入滤泡区起抑制作用，但却可以帮助已经进入滤泡区的TFH细胞集中于需要它们发挥功能的生发中心区域。这一方面是因为GC B细胞相对于幼稚B细胞下调了PD-L1的表达，而高表达PD-1的TFH细胞更易于留在配体低表达的GC区域；另一方面是PD-1共抑制信号限制了T细胞活化过程中趋化因子CXCR3的表达，从而使TFH细胞免受到滤泡区外围CXCL9和CXCL10的趋化吸引作用。在生发中心内部，无论当TFH细胞无法上调PD-1还是B细胞上缺失PD-L1，都会导致GC B细胞数量增加，但亲和力下降，说明PD-L1-PD-1信号是生发中心亲和力筛选的保证因素之一。
因此，以抗原非依赖的旁观模式或者共刺激模式的两种方式，通过对TFH分化、迁移、和功能的一系列精密调控，TFH细胞上的PD-1受体对生发中心反应幅度与效率起了至关重要的作用。
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